导读
脑肿瘤患者的最佳治疗和管理策略取决于其肿瘤的分子特征。由于肿瘤随时间变化，选择最合适的治疗时间对患者来说是至关重要的。
然而，获得肿瘤活检以确定其特征是一种有风险、侵入性的过程。这些挑战可以通过使用脑脊液进行液体活检来克服。
脑肿瘤细胞将DNA释放到脑脊液中，对ctDNA（circulatingtumorDNA,循环肿瘤细胞DNA）的分析可以以相对无创的方式揭示脑肿瘤的遗传特征。
在这篇文章中，我们将分享该领域的最新结果，这些结果将表明脑脊液中的ctDNA如何提供诊断和预后信息，识别潜在的治疗靶点，监测肿瘤反应，并帮助识别肿瘤复发。
中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤具有较高的发病率和死亡率。一项中枢神经系统癌症的流行病学研究显示，年全球发生,例病例和,例死亡。
中枢神经系统癌症由原发肿瘤和颅内转移瘤组成。大多数CNS肿瘤(90%)发生在大脑中，其余位于脑膜、脊髓和神经。根据解剖区域和肿瘤类型，神经系统体征和症状会有所不同，可能包括头痛、癫痫、视力丧失、瘫痪、言语障碍和运动障碍。
中枢神经系统肿瘤的诊断常使用神经成像技术，如磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描。但病理和分子诊断信息的获得需要通过肿瘤活检来实现。原发性中枢神经系统肿瘤的治疗策略包括进行活检或手术切除，并适当结合术后放疗和化疗。
不同的实体具有不同的组织病理学特征和分子特征，导致CNS肿瘤预后多种多样。因此，分析肿瘤标本的特点对于准确诊断和预后以及确定潜在的治疗靶点至关重要。
在可以进行肿瘤切除或活检的情况下，获得的样本可能不代表肿瘤异质性。监测患者对治疗的反应在疾病过程中非常重要，尤其是要区分真正的疾病进展和治疗引起的假进展。肿瘤会随着时间的推移而演变，并可能导致预先存在的抗性克隆扩大或获得新的抗性改变。因此，复发时的基因组特征可能与首次发生时的基因组景观不同。
由于以上原因，开发侵入性较小的方法来识别和验证肿瘤生物标记物就显得至关重要。肿瘤活检的替代方法是液体活检（图1）。液体活检正在成为非侵入性工具，可以提供有关肿瘤基因组景观的纵向信息并促进患者监测。
▲图1
ctDNA
癌细胞脱落的游离DNA部分，可能正在经历细胞凋亡或坏死，被称为ctDNA。Ct-DNA携带基因组改变，可以使用基于PCR或基于下一代测序(NGS)的方法进行检测。
对于患有颅外疾病的患者，已在不同的癌症类型中检测到血浆ctDNA。然而，血液可能不是CNS恶性肿瘤患者的合适来源，因为在血浆中很少检测到ctDNA水平。在超过75%的晚期癌症患者的血浆中可检测到ctDNA，例如膀胱癌、结直肠癌、胃食管癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝细胞癌和头颈癌，而神经胶质瘤患者的这一比例不到10%(2/27)。血液中ctDNA的比例很小，并且因肿瘤特征（包括类型、分级和负荷）而有所不同。相比之下，CSF（脑脊液）中ctDNA的总量增加，因此CSF成为了监测CNS癌症的理想生物流体。
脑脊液作为ctDNA的来源
脑脊液是脉络丛分泌的一种透明体液，存在于大脑蛛网膜下腔、脊髓和中央管。多项研究表明，脑脊液是ctDNA的可靠来源，在分析中枢神经系统肿瘤时比血浆或血清更具优势。随着高通量测序技术的发展，在中枢神经系统癌症患者的脑脊液DNA中检测到了基因突变和分子改变。
CSF样本可以通过腰椎穿刺或从脑室获取。后颅窝肿瘤患者往往表现为脑积水，即脑脊液积聚在脑室和/或蛛网膜下腔。考虑到脑疝的风险，这些患者禁止进行腰椎穿刺。因此，在减轻颅内压和排出多余CSF的过程中，CSF是从脑室获得的。作为某些脑肿瘤CNS分期标准的一部分，诊断性腰椎穿刺通常作为CNS淋巴瘤、CNS转移和髓母细胞瘤的CSF细胞学评估的标准。
▲图2
CSFctDNA
在中枢神经系统恶性肿瘤中的临床应用
CNS肿瘤是一组具有异质性的恶性肿瘤。在大多数情况下，需要切除肿瘤以减少肿瘤负荷和占位效应。但液体活检可用于补充组织病理学诊断。
中枢神经系统恶性肿瘤的监测目前是通过成像技术进行的，然而，它们对显微镜下的疾病不敏感。因此，CSF的补充液体活检显得至关重要。它的作用在于通过确定对治疗的反应、区分假性进展与真实进展和跟踪残留疾病的水平来帮助临床评估。
此外，CSFctDNA的基因组特征有助于识别可操作的基因组改变，这些改变赋予对临床可用药物的敏感性或抗性，以及检测复发时的抗性机制。
结论和未来展望
中枢神经系统癌症是一种令人沮丧的疾病，因为它具有高死亡率和致残率的特点，对全球卫生保健系统造成了巨大负担。然而，早期发现和治疗可以改善结果。
对不同类型的原发性和转移性CNS肿瘤患者的CSFctDNA的研究突出了其作为生物标记物的潜力。如何将这些发现转化为临床验证的分析以改善患者的医疗保健是临床上面临的一大挑战。
脑脊液的液体活检可以描述肿瘤的特征以进行诊断，并提供预后信息。在患者随访期间，它可以通过ctDNA水平和检测微小残留病灶来监测患者对治疗的反应。重要的是，它可以促进早期发现复发，并确定治疗靶点或耐药机制，以便在复发时调整治疗策略。
总之，脑脊液ctDNA分析仍然是改善中枢神经系统恶性肿瘤患者临床管理的一个具有前景的策略。
参考文献：
EscuderoL,Martínez-RicarteF,SeoaneJ.ctDNA-BasedLiquidBiopsyofCerebrospinalFluidinBrainCancer.Cancers(Basel).Apr21;13(9):.doi:10./cancers1309.PMID:;PMCID:PMC.
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