年6月，我国首个利用细胞治疗的抗癌药——奕凯达批准上市，主要用于治疗某些大B细胞淋巴瘤（一种血液系统肿瘤）成人患者。这种注射液属于CAR-T治疗，抗癌效果非常好。
安徽的陈阿姨就搭上了这趟快车，成为第一个在国内用药治疗成功的患者。在花费了大约万接受CAR-T治疗一个月后，陈阿姨的PET-CT检查显示体内暂时没有癌细胞，症状完全得到了缓解。这种昂贵的注射液真的有这么神奇吗？他是利用什么原理来抗击癌症的？又为什么这么贵呢？今天，我们就来聊聊神奇的CAR-T治疗。
一、什么是CAR-T治疗
CAR-T中的T是指T细胞，CAR则是嵌合抗原受体。
T细胞是人体内的一种最常见、最有效的免疫细胞，它的功能就是识别被感染和恶变的细胞，并且进化成细胞*T细胞，分泌一些杀伤因子，使被感染或者恶变的细胞死亡。同时它也能辅助B细胞分泌抗体，帮助身体抵抗外来病*、细菌的入侵。
因为T细胞的这些功能，很多医学专家就想，能不能利用T细胞，来杀死癌细胞呢？于是，免疫治疗的方法就出现了。它的原理就是激活人体的免疫系统，分泌更多的T细胞和B细胞来帮助消灭癌细胞。不过虽然T细胞多了，但总有一些癌细胞能逃脱T细胞的作用。如果能让T细胞准确识别癌细胞，是不是效果会更好呢？
正是在这种想法的指导下，科学家们创造了嵌合抗原受体——CAR，就是给T细胞人工“安”一个特殊结构，使它能与肿瘤细胞结合。
在经过了一系列改进后，专家能够在体外利用基因工程的方法，修饰患者外周血中的T细胞，不仅让T细胞能够识别肿瘤细胞，还强化了T细胞的杀伤能力。在体外培养这种“武装”后的T细胞，让它们不断扩增，增加到一定数量，最后再回输到患者体内进行治疗肿瘤。这就是CAR-T治疗的原理。
二、为什么CAR-T治疗的费用如此昂贵？
美国市场已经上市的几款CAR-T定价区间是40万美元至47万美元，而目前在中国上市的两款CAR-T细胞产品，如果换算成人民币的话，虽然价格还不到美国的一半，都在万元左右，但依旧不便宜。
目前制备一份CAR-T细胞，成本约在20万～50万元。T细胞在体外改造和培养需要昂贵的培养液、质粒、病*载体以及各种生物酶和实验耗材以及设备，就注定了这种药的价格不会便宜。
由于这种疗法属于以患者为中心的个体化治疗方案，需要高度个性化定制。也就是说，一个患者就是一个生产线。工厂里面，平均是7个员工在制备过程当中为一位患者做服务的，对生产人员、科研人员，包括业务人员的技术背景要求非常高。
目前，工业界仍然没有开发出一个成熟的，完全可被接受的CAR-T生产工艺过程，许多CAR-T产品使用人工操作、非常耗时耗力，而且难以扩大，且失败率很高。整个CAR-T制备工艺非常复杂，而相对应的生产工艺过程的优化却较为缓慢。
所以，CAR-T治疗如此昂贵也不是没有道理的。
三、CAR-T可用于治疗哪些癌症
CAR-T细胞治疗主要集中于血液肿瘤，如急性白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。全球已有Kymirah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma、Relma-cel和Carvykti共7款产品获批。
Kymirah治疗滤泡性淋巴瘤完全缓解率为69.1%，总缓解率为86.2%。Yescarta治疗大B细胞淋巴瘤时，83%的患者出现缓解，2年总生存率分别为61%。
值得一提的是Carvykti，它是最新在美国上市的由中国制药企业研制的CAR-T制剂，主要用于多发性骨髓瘤治疗，临床总缓解率高达98%，完全缓解为78%。
此外，有研究团队追踪调查全球首批接受CAR-T细胞治疗的患者，发现CAR-T细胞在这些患者体内可存留长达10年之久。不论是早期的杀伤效应还是肿瘤减少后的维持都有很好的效果。
四、CAR-T细胞治疗面临的挑战
1.CAR-T细胞体外生产工艺复杂，耗时长
CAR-T细胞体外生产流程包括外周血获取、单个核细胞分离、T细胞激活、病*转染、CAR-T细胞扩增和质检等，生产全过程需无菌控制，同时防止不同产品之间的交叉污染，整个流程需2～4周，其制备过程复杂，耗时且成本较高，这在一定程度上延迟了患者接受治疗的最佳时间。
2.病*递送的安全性
目前，已上市的几款CAR-T细胞产品均采用病*载体向T细胞递送CAR基因，例如Kymriah，Yescarta均采用慢病*作为其载体。然而，病*载体依旧存在潜在致癌性，同时病*载体在整合时可能会导致插入突变，就是说会导致T细胞产生基因突变，影响它的功能。
3.*副作用
CAR-T细胞回输后有可能出现细胞因子释放综合征与神经*性综合征等不良反应。
细胞因子释放综合征轻度患者表现为全身发热、恶心、头痛等；中度患者表现为呼吸困难、低血压；更严重的甚至需要上呼吸机，已严重危及生命。主要原因是CAR-T细胞释放多种细胞炎性因子。
神经*性综合征可以表现为嗜睡、疲劳、震颤、视听幻觉、语言表达困难、书写障碍、轻度嗜睡、注意力不集中等为主要表现，严重时可进展为全面失语、大小便失禁、严重意识及运动障碍、癫痫发作和昏迷性脑水肿。
此外，CAR-T细胞还有可能将正常细胞视为杀伤对象，从而导致脱靶*性。
对于刚刚发现淋巴瘤的病人，医生并不推荐CAR-T治疗方式。原则上，有百分之六七十的病人可以通过一线治疗（化疗或者靶向治疗）治愈。与此同时，一线治疗的绝大多数药物都已经进到医保之内了，价格的优惠和较好的疗效是许多患者的首选。
4.CAR-T细胞耗竭
相关研究表明，在肿瘤的刺激下，T细胞的增殖和存活时间都减少了，即T细胞处于耗竭状态。虽然回输体内的T细胞具有更强的杀伤能力，但该它们的增殖、自我更新能力极度下降。
有文献报道，患者临床反应与CAR-T细胞在体内的增殖有关。若是CAR-T细胞在体内可以不断增殖产生新的细胞，那么它们仅能够控制肿瘤进展。然而回输处于耗竭状态的CAR-T细胞后，它们在患者体内持续存活的时间有限，抗肿瘤反应受到抑制。
5.实体瘤适用性不佳
CAR-T细胞治疗目前主要应用于恶性血液肿瘤，实体瘤治疗并不理想，临床上也没有获得审批的产品。很多生物制剂公司正在主攻用于实体肿瘤的CAR-T治疗，这个方向具备希望。
目前业界在开发治疗实体肿瘤的CAR-T上非常活跃，甚至有个别已能够达到50%疾病控制率，这实质已不低了。总体而言，在实体肿瘤领域，CAR-T开始崭露头角，并取得相当好的进展，例如胰腺癌、小细胞肺癌等。
总之，CAR-T细胞治疗及基于CAR-T细胞治疗的新型技术均具有非常大的应用前景，通过不断地优化调整设计方案，最终将适用于广泛的疾病治疗，为更多患者带来希望，提升人类生活质量。
参考文献
1、国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”.科技日报.-03-30.
2、CAR-T细胞免疫疗法在肿瘤治疗中的研究进展.广东医科大学学报..04.30.
3、百万一针的CAR-T疗法：贵在哪？能降价？实体瘤何解？.澎湃新闻..10.28.